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天文二十一年4月，三好长庆率领内藤国贞、松永长赖等部将出兵丹波国，包围支持细川晴元的波多野家居城八上城，同时三好长庆的妹婿芥川孙十郎受到池田家的策反，于居城芥川城掀起反旗。双方的混战使京都一带饱受战火的摧残，当地人民痛苦不堪。天文二十二年，六角定赖遣使要求和谈。长庆开出条件，要求晴元削发为僧，并以其子细川信良继任为幕府管领。和议在2月达成，义辉回到京都，成为室町幕府第十三代将军，长庆成为幕府相伴众，大政尽落其手。随后长庆任用幕府政所执事伊势贞教处理战后纷乱的洛中，自己出兵包围芥川城，攻打叛将芥川孙十郎，芥川城弹尽粮绝后孙十郎投降，长庆遂以芥川城为居城。
三好长庆的专权引来将军足利义辉的不满。义辉暗中召回细川晴元对付长庆，晴元遂召集旧部，纵火焚烧三好宅第。长庆闻讯大怒，迅速发兵带领两万锐卒先在京都西郊击溃晴元，然后兵压义辉驻扎的灵山城将其攻下，战败的义辉逃往近江投奔六角氏，三好长庆完全君临近畿。
三好长庆在近畿攻略的同时，三好长庆的弟弟们也在各地展开攻势。天文二十二年，三好长庆二弟三好义贤杀细川持隆，完全控制阿波国。三弟安宅冬康继承淡路豪族安宅氏，在二哥三好义贤的支持下，率领淡路水军，击破香西元政的洲本城，完成了淡路国的统一。四弟十河一存继承赞岐十河氏，在降服守护代香川氏的下属安富氏后，又在二哥三好义贤阿波众的帮助下，完全降服了主家香川氏，立香川氏支流香川元景为家督，为天雾城城主，完成了赞岐国制霸。
三好长庆叙任筑前守后，就在书状上署名为‘三筑’。三好长庆为何会成功上洛并且制霸京畿？用他自己的话来说，因为他有‘三好’：“多谋”、“风雅”、“兄弟猛”。他和那些只会‘吃好’、‘喝好’、‘玩好’的人不同，非常善于利用敌人的内部矛盾。
永禄元年五月底，足利义辉与三好长庆再度产生冲突，并且在南近江大名六角义贤的支持下召集了奉公众在坂本、坚田和朽木一带聚集。六月中旬，足利义辉与六角义贤、朽木元纲、明智光秀等人在如意岳布阵。
为了能夺回京都的控制权，足利义辉与细川晴元二人联合了朽木谷领主朽木元纲、近江守护六角义贤，并且足利军以三千军势从朽木谷南下。
而身在京都的三好家家臣松永久秀、松永长赖兄弟二人与三好长庆的从叔父三好长逸等人以摄津、丹波两国的一万五千三好军在京都南部布阵。三好长庆还将居城芥川山城移至东寺。
双方处于焦灼状态后，三好军却率先行动了起来。由岩成友通、伊势贞孝加势的三好军将瓜生山山顶的将军山城占据，并且开始翻修。
起初，足利义辉由于受到六角义贤的支援，足利军最早处于优势；但后来三好长庆派弟弟三好义贤反攻，战局逆转。两军在北白川展开激烈冲突，三好军将足利义辉麾下的七十名奉公众讨取后而获得胜利。而这场合战则被称为‘北白川之战’。
不过，足利义辉就算战败依旧窝在明智光秀才筑完的坂本城内。不过三好军也清楚近江一国鱼龙混杂，光是坂本一带就有不少的‘总村’、‘总乡’，坚田众就是其中的代表。北近江名义属于浅井家，而南近江则是有六角家占据。三好长庆为了避免与浅井家和其支援者朝仓家交战，只能暂时与足利军停战。
幕府将军被三好长庆这个管领代给赶出京都的事情很快就传到了东国之地。武田信玄得知此事后就立即停止了对奥信浓最后几座城池的进攻，他准备将兵锋转为了西上野。武田信玄倒是并不担心被织田家袭击的东美浓数郡，他需要在西上野构筑一道坚固的防线。